探索睡眠-觉醒机制：徐敏教授在源创论坛解析睡眠障碍与大脑调控关系

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介绍

在国庆假期后的第一个工作日，我们会感到有些疲倦和疲倦吗？人们为什么晚上睡觉并白天醒来？您为什么不长时间不睡觉？

它们都与睡眠和生物节奏密切相关。实际上，醒目的监管一直是科学家继续探索的问题，这也是许多人担心的问题。

目前，睡眠障碍的问题困扰着许多人，而我国至少有3亿人患有睡眠障碍。引起睡眠障碍的深处原因是什么，该与大脑区域和神经调节之间的关系是什么？如果您无法入睡，它会继承吗？

最近，中国科学院大脑与情报中心的高级研究员Xu Min兼中国睡眠研究协会生理学和药理学委员会主席，与我们在“ Yuanchuang”上与我们“睡眠醒来”分享论坛“由千江大学基本医学创新研究所和其他单位主持。行为的监管机制“回答了这些问题，我们一直对从浅水到深处感到好奇。

Xu Min |演讲

Xu Shilu |有组织

睡眠是最重要的基础研究问题之一

问：所有动物都需要睡觉吗？

Xu Min：睡眠是一种常见的行为。无论是较高的哺乳动物还是相对较低的哺乳动物，例如鸟类，鱼类，昆虫和水母，它们都有睡眠或类似现象。可以说，我们正在研究所有睡眠现象的动物。 “为什么我们需要睡觉？”是睡眠研究领域中最重要的基础研究问题之一。

徐敏是中国科学院大脑与智慧中心的高级研究员，在“ Yuanchuang论坛”上分享了

不同动物的睡眠多样。以哺乳动物为例，不同哺乳动物的睡眠持续时间大不相同。例如，长颈鹿每天只需要睡2个小时，猫每天需要睡得更长，蝙蝠甚至睡20个小时。睡眠持续时间的多样性也间接地反映出睡眠行为是高度调节的行为。

问：为什么要学习睡眠？目前这方面有什么问题？

Xu Min：睡眠是一项非常重要的基础研究。 2005年，《美国杂志》总结了125个重要的技术领域问题，包括睡眠领域的基本边界问题，可以将其大致汇总到以下两个：

1。睡眠行为的核心功能是什么？这分别包括慢波睡眠和快速眼动睡眠的相应功能。即使所有动物都需要睡眠，我们也不知道为什么目前需要睡眠。

2。另一方面，无论是大脑的睡眠行为如何控制，无论是深度睡眠还是快速的眼睛运动睡眠，我们都不知道其调节机制是什么。

问：通常会发生在人类的深度睡眠期间？

Xu min：在另一方面，高度调节睡眠行为的调节也反映了。以哺乳动物的睡眠为例，睡眠可以分为不同的睡眠阶段。从典型的睡眠相图中，我们首先进入了第二阶段的第一阶段。在此期间轻松睡眠，然后在此期间深度睡眠。

然后，我们将进入REM Sleep，这非常有趣，因为在此期间会有一个生动的梦想。从睡眠阶段可以看出睡眠非常规。当您第一次入睡时，深度睡眠的比例相对较高，并且晚上晚上有很多快速的眼睛运动睡眠。

问：为什么晚上困了？睡眠唤醒行为的调节机制是什么？

Xu Min：在谈论睡眠醒目的调节机制时，最著名的模型是Borbely在1982年提出的双过程模型。有两个过程：1。睡眠体内平衡和2个昼夜节律节奏。

昼夜节律的问题更容易理解。我们居住的地球上有24小时的夜晚变化，因此地球上进化的生物会在一定程度上显示对环境的适应。这种对环境的适应形成了生物钟。生物时钟几乎调节所有重要的生理功能，包括睡眠，并且不是睡眠过程所独有的。

可以说睡眠体内稳态的调节是睡眠调节中最重要的特征。它指的是觉醒时期，随着觉醒时间的持续延长，睡眠压力将越来越高。用外行的话来说，它变得越来越困倦。想睡觉。当睡眠压力达到一定阈值时，需要通过睡眠释放睡眠。

这个看似非常简单的描述指出了唤醒睡眠调节的关键。在觉醒期间产生促进睡眠物质的是导致我们困倦的主要因素。因此，阐明这种促进睡眠物质的生物学性质及其作用机理是理解唤醒睡眠调节的关键。

实际上，除了调节睡眠体内平衡和睡眠节奏外，还有两个非常重要的调节因素，即神经回路和基因调节。

觉醒的睡眠状态调节

问：促进睡眠的物质到底是什么？他们的特征是什么？

Xu Min：第一个证明睡眠物质的实验是大约100年前。科学家从睡眠不足的动物（长时间不睡觉的动物）中提取了脑脊液，并将它们注入了正常动物的大脑中。他发现普通动物也会变得非常困。该实验直接表明，当我们白天醒来时，大脑中可能会积聚一些促进睡眠的物质，从而使我们困倦。

但是科学界尚未确定这种物质是什么。一般而言，促进睡眠物质应符合以下三个条件：

（1）随着睡眠压力的增加，大脑中促进睡眠物质的浓度增加；

（2）人为地增加大脑中促进睡眠物质的浓度可以诱导睡眠；

（3）可以对调节唤醒睡眠的大脑区域和神经元作用。

根据第三个标准，已知的促进睡眠物质是腺苷，前列腺素D2，细胞因子，一氧化氮等。最清晰的研究是腺苷。

问：什么是腺苷，它如何调节睡眠唤醒行为？

Xu Min：许多人可能对腺苷了解不多，但是在三磷酸腺苷（ATP）方面，每个人都必须知道它，因为它是细胞的能量分子，而最终的代谢物将形成腺苷。 ATP和腺苷是整个生物体的嘌呤代谢途径中非常重要的分子。它们不仅与能量代谢有关，而且还参与了许多信号过程。

关于睡眠体内平衡的腺苷理论，科学家认为，由于觉醒过程中整个身体的剧烈代谢，细胞会消耗大量ATP，最终导致腺苷的积累。这些积累的腺苷作用于神经元，导致大脑活动的降低，进一步增加我们的睡眠应力并使我们入睡。

咖啡具有刷新思想的作用，但实际上是因为咖啡因是腺苷受体的阻滞剂，可以暂时阻止腺苷引起的睡眠胁迫。

问：哪些研究证明了腺苷与睡眠唤醒调节有关？

Xu Min：关于腺苷和睡眠稳态最著名的研究，于1997年在科学上发表，引文率超过1000次。在这项研究中，研究人员首先测量了在唤醒睡眠期间猫的基础前脑中腺苷浓度的变化，并发现它们在觉醒期间的腺苷浓度相对较高。

更有趣的是，如果实验动物在6个小时内没有入睡，您会看到腺苷浓度的增加缓慢。如果允许休眠，腺苷浓度将再次降低。腺苷浓度的这一过程首先上升，然后跌落与睡眠稳态调节期间睡眠疗法周期中睡眠应力的变化非常相似。

研究人员进一步采用了一种名为NBTI的药物，该药物可以增加细胞外腺苷水平，并发现如果基础前脑中的腺苷浓度有选择地增加，则会导致动物睡眠时间增加。

这两个实验结果结合在一起，因此研究人员得出结论，基础前脑中的腺苷是控制睡眠稳态的生理因素。

问：会清除大脑腺苷吗？

XU最小值：否。如果腺苷的浓度太低，动物可能患有癫痫病，因为腺苷是维持脑状态平衡的非常重要的反馈模型。腺苷只是醒目的调节的一个方面，但不是全部。睡眠调节过程还包含联合效果的许多其他方面。

神经循环调节睡眠唤醒

问：神经回路可以调节睡眠的证据是什么？

徐最小：关于睡眠醒目调节神经回路的最早研究，或者是第一个提供明确证据的研究，是100多年前的奥地利科学家冯·经济器。当时，西班牙流感肆虐，爆发了一种爆发。病毒性脑炎，冯·经济器（von Economo）将其命名为“睡眠疾病”。从这个名称中，我们可以看到患有病毒脑炎的人的典型症状是嗜睡。

冯·经历发现，这些患者的下丘脑或脑干会受到一定的损害，他得出结论，下丘脑在维持觉醒中可能起着非常重要的作用。这项研究首次提供了相对准确的证据，证明大脑中的某些核在控制觉醒中起着非常重要的作用。

之后，美国和意大利的两名科学家对动物进行了进一步的研究。他们使用电损伤或电刺激来识别与醒目的大脑区域，称为猫中的脑干网状激活。该系统发现，如果这些大脑区域受损，动物的觉醒水平将大大降低。相反，如果它被电动激活，它可以迅速将像睡眠状的脑电图转化为醒着的脑电图。

随着研究技术的进一步发展以及我们对神经系统的理解的进一步加深，我们现在可以更清楚地知道，这种网状激活系统主要由调节神经调节系统（例如脑干，中脑和基础前脑）组成。其中，乙酰胆碱，去甲肾上腺素，5-羟色胺等对睡眠都有调节作用。这些神经调制系统具有共同的特征，也就是说，它们都对大脑皮层，丘脑等具有非常分散的投影。广泛的投影调节觉醒过程。

问：哪些大脑区域以及哪些神经元控制睡眠效益？

Xu min：一个重要的睡眠调节大脑区域是基础前脑。以前的许多研究都集中在该大脑区域的胆碱能神经元上，但实际上，胆碱能神经元只是大脑区域。在一小部分中，该大脑区域中还有大量其他神经元，例如甘露瘤神经元，Y-氨基丁酸 - 甘油（GABA）神经元等。关于这些不同类型的神经元在调节中起着什么作用睡眠清醒以及它们的角色是否有所不同，需要进一步的研究。

因此，我们主题的想法是采用一些相对详细的研究方法来进一步研究这些不同类型神经元在调节睡眠唤醒唤醒中的活动模式和功能。

我们发现，有四种主要类型的神经元可以调节小鼠的睡眠唤醒行为，其中三个是觉醒的神经元，即动物觉醒期间活性水平相对较高的神经元。激活它们将促进动物的觉醒。

有趣的是，我们发现在睡眠时间有选择地增加的GABA神经元的特殊表达。我们使用光遗传学来激活这些细胞，发现它可以促进动物的睡眠。

此外，在工作期间，我们发现，下丘脑的DMH的大脑区域的下游投影分为两个分支，一个投射到大脑区域，称为POA，另一个投射到脑干。通过记录和光遗传操作，我们发现两组神经元在睡眠周期中具有非常不同的活性模式，并且它们对睡眠清醒调节的影响相反。这证明了神经系统的另一种多样性，即表达相同分子的神经元可以通过不同的下游投影途径发挥不同的作用。

在过去的十年中，经验告诉我们，唤醒睡眠实际上是多个大脑区域之间协同作用的结果，而不是调节特定大脑区域的结果。

问：神经回路与睡眠稳态之间有联系吗？这两种不同的监管方法如何共同起作用？

XU最小值：睡眠体内平衡调节和神经回路调节本质上是同一件事 - 大脑的调节机制，用于唤醒睡眠。这两种调节机制之间必须有密切的联系，但以前是受研究方法限制的。，我们实际上无法很好地研究它们之间的关系。

最近，由于开发了一些研究工具，我们的实验室已经开始研究这些神经活动如何控制睡眠稳态，尤其是用于释放腺苷。关键工具之一是北京大学的Li Yulong教授开发了一种可能有助于我们测量腺苷的调查。

Li Yulong教授研究的探针非常敏感。它们可以大大改善腺苷检测的时间分辨率。他们只能在10分钟前进行采样，但是现在可以每秒对一次进行采样。可以说，它们为我们的实验提供了实时检测。状况。

我们还使用光学记录方法在睡眠觉醒周期内记录基底前脑中腺苷的变化模式。可以看出，在觉醒期（灰色区域）中腺苷的浓度很高，并且在慢波睡眠期（白色区域）期间腺苷的浓度。该数据与通过微透析方法测量的结果一致。

另一方面，我们还观察到，在REM睡眠期间，腺苷浓度也很快变化，这反映出这种变化可能是由神经活动驱动的。

问：基础前脑神经活动的驱动力与腺苷的释放之间有什么关系？

Xu Min：我们首先研究了基底前脑中胆碱能神经元对腺苷的控制效果。

我们在测量神经活动和释放腺苷的同时使用了光学记录方法。蓝色的是神经活动，绿色是腺苷，这表明两个信号之间存在很好的相关性。同样，从统计关系可以看出，当神经活动较高时，腺苷的浓度也很高。

另一方面，由于我们使用的两种记录方法的时间分辨率足够高，我们可以看到这两个信号之间的时间过程非常清晰，我们可以看到神经信号（蓝色）始终领先于腺体。糖苷的变化（绿色）。这进一步表明，神经活动可能会促进腺苷浓度的升高。

为了验证这种猜测是否准确，我们使用光遗传学进行了进一步的实验。我们有选择地增加胆碱能神经元的活性，以查看它是否导致腺苷浓度的变化。可以看出，当我们使用激光激活神经活性时，它确实可以引起腺苷浓度的变化，这表明胆碱能神经元的活性对腺苷浓度增加具有控制作用。

同样，通过图像，我们可以看到腺苷升高少量，当我们使用激光刺激胆碱能神经元时，有时会导致腺苷浓度的增加，但有时不会导致胆碱能神经，这意味着胆碱能神经是对腺苷释放的控制较弱，这可能是因为大脑中的其他类型的神经元对腺苷浓度的控制具有更强的影响。

问：其他神经元的活性与腺苷浓度之间的相关性是什么？

Xu Min：我们猜想大脑中的谷马性神经元对唤醒睡眠的控制作用更强。测试后，我们发现谷氨酸神经元和腺苷之间的相关性很强，它们的神经活性始终在腺苷的变化之前。

更重要的是，当我们使用光遗传学方法有选择地增加谷氨酸神经元的活性时，我们可以看到腺苷的释放大大增加了，这表明谷氨酸神经元在腺体上。控制糖苷释放的能力非常强。

我们进一步进行了“功能丧失”实验，该实验是要去除谷氨酸神经元，然后测试腺苷浓度是否会显着下降。我们可以看到，在损害谷马神经元之后，脑区域中腺苷的浓度显着降低。该实验进一步表明，谷氨酸神经元在控制腺苷释放中起着相对关键的作用。

我们得出的主要结论之一是，大脑中腺苷的浓度在很大程度上受谷马性神经元活性的影响。根据睡眠稳态调节的腺苷理论，也就是说，腺苷浓度的增加在很大程度上是相同的。它代表了睡眠压力的增加，这意味着神经元的活动可能控制睡眠压力，甚至调节睡眠稳态。

因此，我们使用这种神经元损伤来测量睡眠唤醒活动。根据我们的猜测，对神经元的损害将导致腺苷浓度降低，进而导致睡眠应力积累的减少。当减轻睡眠压力时，动物将有更多时间唤醒。我们的实验结果支持了我们的假设，即可以看出，实验小鼠在觉醒期间比正常小鼠更活跃，这进一步表明谷氨酸神经元可能是控制睡眠稳态的重要因素。该实验的结果于2020年发表在科学上。

总体而言，我们使用腺苷探针快速跟踪腺苷在神经活动中的释放，进一步结合了光遗传学和细胞类型特异性损伤技术，发现谷氨酸神经元控制着腺苷的积累，动物在睡眠稳态中起重要作用。

这项工作的意义在于，一方面，我们的研究提供了一个想法 - 整合了神经活动的两个方面和腺苷释放的控制；另一方面，我们是睡眠领域中最重要的科学问题 - 我们为什么需要睡眠？答案是：我们需要这些觉醒的神经元的活动来维持或促进觉醒，这些神经活动将通过刺激腺苷的释放来增加睡眠压力，这将导致我们无法保持唤醒。。这可能是因为腺苷作为嘌呤代谢途径活性的副产品，在长期演变期间逐渐成为神经活动中神经活动的负反馈因子，因此我们不会一直活跃，从而维持代谢和睡眠的主体。

醒来的基因调节

问：基因调节的大致类型是什么？基因突变对睡眠唤醒行为有什么影响？

Xu min：易于理解的基因调节的一个例子是双胞胎。他们的基因组是相同的，因此他们的睡眠表型具有更高的一致性，这为基因调节提供了最直观的证据。在过去的三十或四十年的科学研究中，通过各种遗传筛查方法，已经获得了许多有关睡眠调节的基因，并且这些基因可以大致分为7个类别：

1。神经肽

2。神经递质受体

3。离子通道

4。转录因子

5。突触蛋白

6。激酶